ABSTRACT
INTRODUCIÓN: El Tumor Óseo de Células Gigantes (TOCG) es una neoplasia benigna con comportamiento agresivo y recurrente. Presenta una carga de enfermedad importante para los sistemas de salud sobre todo por su predominancia en pacientes jóvenes (20-40 años). En TOCG irresecable tiene como opción terapéutica a denosumab. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que inhibe la formación, la función y la supervivencia de osteosclastos. Su beneficio puede significar: reducir el tumor, convertir en resecable y permite realizar cirugías menos cruentas, además de tener un beneficio clínico (reducción del dolor, funcionalidad del miembro afectado). Es considerado una enfermedad rara o huérfana. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), durante los años 2013 y 2017, se han reportado 182 casos, con una edad de promedio de 33 años (rango de 13 a 85 años) y una proporción por sexo 1:1. Por este motivo, se realizó una Evaluación de Tecnologías Sanitarias para poder establecer la eficacia, seguridad y el uso de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable a nivel institucional. METODOLOGÍA: Con respecto a la evidencia encontrada se ha incluido en nuestro análisis la Evaluación de Tecnologías del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI ESSALUD) la cual realizó una evaluación de denosumab y concluyó en la aprobación de su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localmente avanzado e irresecable que sigue vigente a la fecha. Además, se analizaron las principales guías de práctica clínica a nivel internacional sobre el manejo de esta enfermedad las cuales concluyen en avalar el uso de denosumab como tratamiento para control de enfermedad en TOCG irresecable; además, la GPC institucional elaborada hace un año que utiliza metodología GRADE establece una recomendación débil a favor sobre el uso de denosumab en TOCG irresecable. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas en esta ETS se ha evidenciado que el denosumab podría ser de utilidad en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes; sin embargo, se deben monitorizar los posibles eventos adversos asociadas al medicamento en los estudios primarios como osteonecrosis mandibular, entre otros. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) PREGUNTA CLÍNICA: En pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab como tratamiento de primera línea? Términos de Búsqueda Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma y año. DISCUSIÓN Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)25 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió lo reportado por el dictamen preliminar realizado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 IETSI ESSALUD 2020 la vigencia de su uso ha sido extendida en EsSalud hasta el 2021. En el tema de la GPC revisadas el panel comentó que son las principales que se utilizan para el manejo de las diferentes enfermedades oncológicas. En el caso de la GPC institucional que fue desarrollada siguiendo la normatividad nacional y con metodología GRADE se estableció una recomendación débil a favor debido a que los estudios incluidos fueron retrospectivos, series de casos y reportes de casos (Con ello se llegó a una certeza de evidencia de "Muy bajo"). Algo similar sucede cuando se analiza el nivel de evidencia en los respectivos sistemas de clasificación de las guías incluidas en la ETS. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas el panel estuvo a favor de lo expuesto y consideró importante que se haya adicionado la revisión de Yayan (2020) para el análisis ya que ésta no formó parte del análisis en la GPC institucional (La GPC fue culminada antes de la publicación de dicho artículo). Otro detalle es que como se menciona en los estudios ninguna de las revisiones sistemáticas incluidas ha encontrado ensayos clínicos aleatorizados y que la mayoría de ellos han trabajado para su análisis ya sea con ensayos clínicos fase II, estudios retrospectivos, series de casos o reportes de casos. Por otro lado, si bien en los metanalisis no se evidenció o reportó asociaciones estadísticamente significativas con respecto a los desenlaces críticos, se pudo evidenciar una asociación con aquellos desenlaces que son considerados importantes tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. Con respecto a estos desenlaces, el panel resaltó la disminución de la tasa de recurrencia a 9% comparado con estudios en donde no se recibió denosumab y estuvieron entre 20% a 40%, la disminución de la tasa de metástasis a 3% que fue inferior a la reportada en pacientes en los cuales no se utiliza este medicamento. Otros desenlaces considerados importantes por el panel y en los cuales se obtuvo resultados positivos fueron la disminución del dolor, la disminución del tamaño y forma del hueso y la tasa de respuesta a nivel patológico. A su vez, es necesario prestar mayor atención al aumento de riesgo con respecto a necrosis mandibular y otros eventos adversos evidenciados en los diferentes estudios. Finalmente, se comentó que en base a la GPC institucional existen aproximadamente 18 pacientes que están siendo tratados con denosumab. Así mismo, se está monitorizando a estos pacientes y a la fecha no se han reportado eventos adversos serios. Esta información servirá para poder incorporar evidencia institucional a la que viene siendo reportada a nivel internacional. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos, en promedio se han venido reportando entre 30 a 50 casos nuevos de tumor óseo de células gigantes que a la fecha podrían llegar a 200 pacientes. Además, se reporta que aproximadamente 18 casos han cumplido con los criterios internacionales e institucionales para recibir tratamiento con denosumab. - Se ha realizado una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable en la cual se encontró 03 revisiones sistemáticas, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Se cuenta con una ETS que fue realizada por un organismo nacional que aprobó el uso de denosumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable con un periodo de vigencia que se ha prorrogado hasta la actualidad. Con respecto a las 04 guías de práctica clínica encontradas (NCCN, ESMO, INEN, GEIS), todas estuvieron de acuerdo en el uso de denosumab como tratamiento de control de la enfermedad en TOCG irresecable. En el caso de 03 revisiones sistemáticas incluidas en el análisis, en base a estudios retrospectivos, series de casos, reportes de casos o estudios de fase II, concluyen que el uso de denosumab podría tener utilidad en pacientes con TOCG irresecable. - El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. - Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel aprueba el uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Sin embargo, al no encontrar aún una evidencia que permita conclusiones en base a desenlaces críticos, es necesario que la decisión sea reevaluada en 01 año y que incluya la data institucional que vaya recolectándose con respecto a su uso en los pacientes tratados en INEN.
Subject(s)
Humans , Bone Neoplasms/drug therapy , Giant Cell Tumor of Bone/drug therapy , Denosumab/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Health EvaluationABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de eficacia y seguridad del uso de denosumab en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localizada \r\nno metastásica. Aspectos Generales: El tumor óseo de células gigantes (TOCG) es considerado un tumor benigno. Sin embargo, este tipo de tumor puede ser agresivo y localmente recurrente hasta en el 50% de los casos. Asimismo, el 5% de las veces este tipo de tumor hace metástasis hacia los pulmones, transformándose en un tumor altamente maligno en 1 a 3% de los casos. Tecnología Sanitaria de Interés: Denosumab (Prolia, Xgeva) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, el cual se une específicamente al ligando del receptor activador para el factor nuclear kappa (RANKL, por sus siglas en inglés). El hueso está formado principalmente por dos tipos de células: los osteoblastos, los cuales se encargan de la formación y mineralización regulando la masa ósea y los osteoclastos, los cuales se encargar de la absorción de la masa ósea; a su vez dichos osteoclastos provienen de un proceso mediado por los osteoblasto. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de \r\ndenosumab para el tratamiento de tumor ósea de células gigantes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), \r\nevaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency forDrugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinop´sis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta agosto 2016 para el sustento del uso de denosumab en el tratamiento de tumor ósea de células gigantes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. Se presenta la evidencia \r\ndisponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente documento evaluó la evidencia científica publicada hasta agosto \r\ndel 2016 para el uso de denosumab en el tratamiento de tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad localizada e irresecable. En la actualidad el petitorio farmacológico de EsSalud cuenta con bifosfonatos el cual es mencionado como alternativa de tratamiento en algunas revisiones sobre TOCG. Sin embargo, los bisfosfonatos no se mencionan dentro de las guías de práctica clínica internacionales revisadas y hasta la fecha no existe evidencia sólida de que dicho tratamiento haya probado un beneficio clínico en pacientes con TOCG. Los resultados presentados en los tres ensayos de fase II, parecen promisorios y la proporción de eventos adversos serios es relativamente baja. Asimismo, la \r\nincidencia de TOCG dentro del sistema de EsSalud es de alrededor de 10 pacientes por año, lo que supone un costo anual de tratamiento de aproximadamente 127,459.20 soles. El Instituto de evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) decide aprobar el uso de denosumab para el tratamiento \r\nde tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad localizada e irresecable. El periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de os pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que \r\npueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la alta incertidumbre del efecto de este medicamento, es estrictamente necesario un monitoreo cercano para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar eventos tóxicos asociados.
Subject(s)
Humans , Bone Neoplasms/drug therapy , Denosumab/administration & dosage , Giant Cell Tumor of Bone/drug therapy , Neoplasm Staging , Technology Assessment, Biomedical , Treatment OutcomeABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El tejido óseo es el sitio más común de metástasis por tumores sólidos. Si bien cualquier tipo de cáncer es capaz de producir metástasis óseas (MO), la incidencia es de hasta el 75% en tumores de mama y próstata y del 15-40% en el cáncer de pulmón. La actividad osteoclástica se ve incrementada en las MO generando destrucción local y complicaciones esqueléticas conocidas como eventos relacionados al esqueleto SREs (siglas del inglés Skeletal-Related Events). Actualmente, las metástasis óseas por tumores sólidos (MOTS) representan un problema clínico importante que ha originado la búsqueda y desarrollo de nuevos tratamientos, incluyendo, los anticuerpos monoclonales. TECNOLOGÍA: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) cuyo mecanismo de acción inhibe de la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, ocasionando una disminución de la resorción ósea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de denosumab para el tratamiento de MOTS. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (RS), un ECA, un análisis post-hoc de un ECA, cinco guías de práctica clínica (GPC), un consenso de expertos, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada del uso de denosumab en metástasis óseas por tumores sólidos es de buena calidad metodológica. El denosumab retrasa el inicio de complicaciones esqueléticas comparado con ácido zoledrónico y el mejor tratamiento de sostén en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, próstata y otros tumores sólidos. Sin embargo, no se ha observado beneficio en la sobrevida, dolor óseo ni en la calidad de vida. Algunas guías de práctica clínica y políticas de cobertura encontradas, consideran al denosumab como una alternativa en la prevención de complicaciones esqueléticas en tumores de: mama, próstata, vejiga, pulmón (NSCLC) y renal. El NICE no lo recomienda en cáncer de próstata al no proporcionar suficiente beneficio para su alto costo.
INTRODUCTION: Bone tissue is the most common metastatic site for solid tumors. Although any type of cancer can cause bone metastases (BM), the incidence is up to 75% in breast and prostate tumors and 15-40% in lung cancer. Osteoclastic activity is increased in BMs resulting in local destruction and muscle-skeletal complications known as skeletal-related-events (SREs). Currently, bone metastases from solid tumors (BMSTs) represent a significant clinical problem, triggering the search and development of new treatments, including monoclonal antibodies. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody (IgG2) whose mechanism of action inhibits osteoclast formation, function and survival, causing a decrease in bone resorption. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding BMST treatment. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: Three systematic reviews (SRs), one (RCT), one post-hoc analysis of a RCT, five clinical practice guidelines (CPGs), one expert consensus, two health technology assessments and nine coverage policies were included. CONCLUSIONS: The evidence found on the use of denosumab in bone metastases from solid tumors is of good methodological quality. Denosumab delays skeletal-related-events onset compared with zoledronic acid and the best support treatment in patients with bone metastases due to breast cancer, prostate and other solid tumors. However, no benefit has been observed in survival, bone pain and quality of life. Some clinical practice guidance and coverage policies found, consider denosumab as an alternative to prevent SREs in the following tumors: breast, prostate, bladder, lung (NSCLC) and kidney. The NICE does not recommend it for prostate cancer since it does not provide enough benefit considering its high cost.